这个miRNA研究很开门！肿瘤微环境免疫细胞外泌体miRNA促胃癌转移

在诺贝尔奖为miRNA研究扎了一针强心剂的同时，对于人类医学史上的“老大难”问题：肿瘤微环境与肿瘤转移，研究者们还是秉持着继续研究与沉淀的良好心态。

近日，来自江苏大学的研究团队在molecular cancer上发表了一篇题为“Exosomal miR-4745-5p/3911 from N2-polarized tumor-associated neutrophils promotes gastric cancer metastasis by regulating SLIT2”的外泌体miRNA肿瘤微环境相关研究。揭示了肿瘤细胞重塑肿瘤微环境TME的相关机制，体现了TME中的外泌体miRNA在肿瘤的发展和转移中起到的重要作用。

文章中阐述了胃癌细胞与肿瘤微环境TME的胞间交流过程。胃癌细胞释放携带HMGB1的外泌体，被肿瘤相关中性粒细胞TANs摄取，通过影响NF-kB通路的糖代谢重编程使TANs向N2方向极化，miR-4745-5p/3911增加并包载进N2-TANs外泌体，后被释放至TME中并再次被胃癌细胞摄入，通过sponge SLIT2的mRNA影响Akt/β-catenin通路促进胃癌转移。

文章中应用了TEM透射电镜、AFM原子力显微镜、NTA粒径分析与Zeta view电位来表征N2-TANs的外泌体。并通过迁移、划痕、克隆形成等细胞功能学实验验证了N2-TANs外泌体的功能。

动物实验方面，文章中运用了带Luc的胃癌细胞系尾静脉注射和腹腔注射转移瘤模型。在尾静脉和腹腔注射N2-TANs外泌体处理后，观察到胃癌肺转移和胃癌肠道转移的Luc荧光强度与未进行外泌体处理的组别相比显著增加，提示N2-TANs-exo促胃癌转移。

为了深入探究N2-TANS外泌体的内容物，文章中又对外泌体进行外泌体miRNA测序与外泌体qPCR，研究者发现与N1-TANs外泌体相比，N2-TANs外泌体特异性携带高丰度的miR-4745-5p/3911，后又对外泌体进行体外细胞示踪观察HGC-27的外泌体摄入情况。

接下来研究者找到了miRNA的靶基因SLIT2，该基因编码分泌糖蛋白slit家族的一个成员，有报道称其在轴突引导和神经元迁移中起着高度保守的作用，并与其他细胞的迁移也高度相关。临床患者的肿瘤组织染色切片也显示，胃癌转移患者肿瘤组织中出现大量浸润的TANs和低水平的SLIT2表达，且miR-4745-5p与SLIT2表达呈负相关。

该研究阐明了N2极化中性粒细胞N2-TANs与miR-4745-5p/SLIT2在胃癌转移中的临床价值，或为胃癌转移提供了新的临床检测分子标志物。